Cardiogramme
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Mécanismes de l'ischémie et de la reperfusion myocardiques

L’ischémie

Lorsque l’apport d’O2 est interrompu, la chaîne respiratoire mitochondriale cesse de fonctionner après une minute, la glycolyse passe en mode anaérobique et l’utilisation des acides gras est stoppée. Le pH intracellulaire commence à chuter. En quinze minutes d’ischémie normothermique, l’ATP myocardique baisse de 65%. Vingt minutes suffisent à entraîner des foyers de nécrose myocardique irréversible ; ceci survient lorsque le taux d’ATP est < 0.2 nmol/mg [18]. Bien qu’elle puisse fonctionner pendant une quarantaine de minutes, la glycolyse anaérobique ne peut que maintenir le fonctionnement des pompes ioniques, mais non assurer la contraction myocardique ; le myocarde ne reste viable que s’il est arrêté.

Lorsque les pompes dysfonctionnent à leur tour, le Na+ rentre massivement dans la cellule à cause de la chute d’activité des Na+/K+-ATPases et de l’échangeur Na+/H+ qui extrait les valences acides ; cette surcharge sodique provoque un œdème cellulaire. De son côté, le Ca2+ n’est plus repompé par le reticulum sarcoplasmique par manque d’ATP et s’accumule dans le cytoplasme, où il active les protéases, les lipases et les nucléases [18]. Les canaux MPTP de la paroi mitochondriale (mitochondrial permeability transition pore), qui sont normalement fermés, s’ouvrent lors d’une souffrance ischémique sévère. Cette ouverture signe l’arrêt de mort  de la mitochondrie, car elle perd son imperméabilité : elle gonfle, son potentiel de membrane s’effondre, ses cristae se rompent, et ses composants propres comme le cytochrome c et les radicaux libres sont relargués dans la cellule, où ils activent les caspases (enzymes digérant les composants cellulaires) (voir Figure 5.7). Le cycle de Krebs s’arrête et la cellule meurt.

 

La reperfusion

Si les lésions ne sont pas encore irréversibles, la reperfusion cause un oedème explosif de la cellule et des organelles intracellulaires à cause du gradient osmotique massif attirant l’eau et les électrolytes (Na+, Ca2+) vers l’intérieur de la cellule. L’oedème cellulaire, la destruction des membranes, et la libération d’enzymes cytotoxiques sont d’autant plus importants que le perfusat contient davantage d’oxygène et de calcium [187]. Alors que l’hypothermie a un rôle protecteur pendant la phase ischémique, elle n’en a aucun pendant la phase de reperfusion.

  • L’apport soudain d’O2 dans un milieu riche en radicaux libres va donner naissance à des produits très toxiques, les ROS (reactive oxygen species) (voir ci-dessous) ;
  • L’activation de l’échangeur Na+/Ca2+ qui extrait le Na+ fait rentrer une grande quantité de Ca2+ dans la cellule ;
  • L’activation des canaux calcique lents (canaux L) laisse entre le Ca2+ extérieur à la cellule ;
  • La déficience de la SERCA du reticulum sarcoplasmique (SR) inhibe le repompage du Ca2+ cytoplasmique par le SR ;
  • La rigidification des myofibrilles (stone heart) due au blocage des ponts actine-myosine est secondaire à l’excès de Ca2+ libre dans le cytoplasme ;
  • L’ouverture des canaux MPTP de la paroi mitochondriale, qui s’étaient fermés à cause de l’acidose ischémique, effondre le potentiel de membrane mitochondrial et découple la chaîne d’oxydo-phosphorylation ;
  • La réduction de la production de NO lève l’inhibition sur la transmigration leucocytaire et sur la régulation des superoxydes.

Il existe donc un paradoxe de l’oxygène et du calcium: alors que leur manque conduit à la nécrose ischémique, leur apport soudain à la cellule qui en a été privée déclenche une cascade d’évènements pathologiques qui sont plus graves que ne l’étaient les dégâts de l’ischémie. La reperfusion après un épisode ischémique est supposée guérir les lésions myocardiques ; or elle contribue à l’aggravation des dégâts cellulaires secondaires à l’occlusion vasculaire et compte pour moitié dans la taille finale de l’infarctus [85,249]. En clinique, on rencontre cinq types de lésions :

  • La sidération myocardique (stunning), ou dysfonction contractile aiguë sans lésion cellulaire apparente, qui survient après rétablissement d’un flux coronaire normal ;
  • La rigidification des myofibrilles, qui aboutit au «cœur de pierre» non-contractile (stone heart) ;
  • Le phénomène de no-reflow, ou incapacité de revasculariser une zone ischémique à cause d’une impédance microvasculaire excessive ;
  • Les arythmies de reperfusion, le plus souvent des tachy-arythmies ventriculaires subintrantes ;
  • Les lésions de reperfusion léthales, qui entraînent directement la mort cellulaire.

Des interventions thérapeutiques ciblées sur les mécanismes qui entraînent les lésions au moment de la reperfusion ont un impact sur la taille des infarctus en expérimentation animale, mais n’ont pas encore d’application clinique efficace. C’est notamment le cas des perfusion de glucose-insuline-potassium (GIK) [154] et de magnésium [5], dont les résultats sont inconsistants. D’autres possibilités de protection se dessinent [129] :

  • Le blocage de l’ouverture des canaux MPTP mitochondriaux par la ciclosporine A ;
  • Le bloquage des canaux calciques lents L par le anticalciques ;
  • L’activation des protéines-kinases qui ont un effet cardioprotecteur par accélération de la recapture de Ca2+ par le réticulum sarcoplasmique ; le peptide natriurétique et l’atorvastatine à haute dose agissent aussi sur ce mécanisme ;
  • Le préconditionnement, le postconditionnement et le conditionnement à distance offrent la protection pour l’instant la plus efficace (voir Préconditionnement).

 

Le calcium

L’élévation massive de la concentration de Ca2+ intracelllulaire [Ca2+]i lors de la reperfusion s’accompagne d’une fuite de Na+ et de K+. Normalement, l’équilibre transmembranaire est maintenu par plusieurs systèmes de pompes actives (voir Figure 5.2 et Figure 5.3).

  • Echange Na+/Ca2+: à raison de 3 Na2+ pour 1 Ca2+, ce système est le principal moyen pour extraire le calcium de la cellule.
  • Echange Na+/K+: cette pompe consommant de l’ATP (ATP sensitive) est la principale source du maintien de la faible concentration en Na+ et de la haute concentration en K+ intracellulaires.
  • Une pompe sensible à l’ATP extrait le Ca2+ libre intracellulaire et le repompe dans le réticulum sarcopolasmique, de sorte que la [Ca2+]i libre reste très basse; ce système est inhibé par l’ischémie. Lors de la reperfusion, la haute [Ca2+]i libre active le pompage par les mitochondries, qui y dépensent toute leur énergie au détriment de la synthèse de l’ATP.
  • L’accumulation de Ca2+ repompé inhibe la formation d’ATP.
  • Echange Na+/H+: ce moyen permet de maintenir le pH intracellulaire en expulsant l’excès des ions acides H+; stimulé par l’ischémie et l’excès de valences acides, ce système accumule du Na+ intracellulaire, qu’il faut ensuite échanger avec du Ca2+, ce qui aggrave l’accumulation de Ca2+i libre.
  • Canaux potassiques dépendant de l’ATP (canaux KATP): ils maintiennent le va-et-vient de K+ lors de la stimulation électrique et sont inhibés par l’ischémie et le manque d’ATP. Ils laissent alors fuir le K+, et la membrane devient hyperpolarisée, ce qui est la situation de repos du cardiomyocyte; dans cette situation, les canaux sodiques et calciques sont fermés.

 

Les radicaux libres

Comme lors du déclenchement de la réaction inflammatoire systémique, la reperfusion et le retour de l’oxygène donne naissance à un excès de radicaux libres (ROS: reactive oxygen species). Ces substances dotées d’un nombre impair d’électrons dans leur couche externe sont très réactives; ce sont essentiellement les radicaux superoxydes (O2•-), le monoxyde d’azote (NO), le peroxyde d’hydrogène (H2O2) et les peroxynitrites (ONOO-). En faibles quantités, ces molécules sont capitales pour les régulations intracellulaires et l’élimination des déchets moléculaires ; elles fonctionnent aussi comme déclencheur de la cascade du préconditionnement. Elles sont normalement détoxifiées au fur et à mesure de leur production par des anti-oxydants naturels comme la superoxyde dismutase ou les catalases. Cependant, les systèmes d’élimination sont dépassés lorsqu’elles sont produites en masse lors d’ischémie et de reperfusion. Elles attaquent alors les phospholipides des membranes, les protéines et l’ADN. Elles sont impliquées dans la dysfonction contractile post-ischémique (sidération ou stunning), l’apoptose, la mort cellulaire myocardique, les arythmies et la dysfonction endothéliale de l’athéromatose (voir Chapitre 5 Croissance et apoptose) [129].

La reperfusion entraîne encore des altérations profondes de la vasomotricité coronarienne par diminution du NO produit par l’endothélium. Comme le NO inhibe l’adhésion des plaquettes et des polymorphonucléaires, sa réduction favorise l’agrégation leucocytaire et plaquettaire, phénomène qui s’accompagne d’une vasoconstriction locale intense. Il existe une relation étroite entre la diminution de la production de NO et l’importance du flux au moment de la reperfusion [79].

 

Ischémie et reperfusion myocardiques
Une minute après l’interruption de l’apport d’O2, le taux d’ATP s’effondre et la glycolyse passe en mode anaérobique. Celui-ci ne permet que le travail des pompes ioniques, mais non la contraction musculaire. Les foyers de nécrose ischémique aparaissent après 20 minutes d’arrêt circulatoire local.
La reperfusion est caractérisée par l’apport soudain d’oxygène, ce qui déclenche une cascade d’évènements pathologiques plus graves que ne l’étaient les dégâts de l’ischémie: formation massive de peroxydes (radicaux libres, ROS reactive oxygen species), accumulation de Ca2+ dans le cytoplasme et dans les mitochondries, fuite de Na+ et de K+. La gravité des lésions de reperfusion est proportionnelle à celle des lésions ischémiques qui les précèdent et au contenu en O2 et en Ca2+ du sang qui reperfuse le myocarde.

 

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